Extinction xoay quanh cuộc cuộc tàn sát của loài người do một loại virus biến đổi gây ra. Các thành viên còn sống của phần trước, Alice, Carlos Oliveira và L.J., đang cuộc sống một cách tự lập và phiêu lưu trong thời kỳ hậu đại dịch. Alice tìm đến Las Vegas để tìm đồng đội bị mắc kẹt trong thành phố bỏ hoang này.